| Các phân mục |
|
Văn hóa, xã hội
[7]
Những vấn đề nóng của xã hội, giáo dục, tin văn hóa, các vùng miền văn hóa...
|
|
Khoa học, công nghệ
[14]
Khoa học tự nhiên, tiến bộ kĩ thuật...
|
|
Vui cười.
[1]
Những truyện vui, clip hài, hình ảnh vui, ... Xem để có những giây phút cười thư giãn nhẹ nhàng, sảng khoái, tiếp tục làm việc.
|
|
Âm nhạc.
[4]
Những bài hát bất hủ hoặc yêu thích. Âm nhạc cho ta niềm vui và sự lác quan.
|
|
Phim ảnh.
[0]
Những bộ phim, đoạn clip hay sưu tầm được.
|
|
Kinh tế, tài chính
[2]
|
|
Linh tinh, tản mạn
[3]
Văn thơ, ẩm thực, cảm nhận, ...
|
|
|
 | |  |
 | Main » 2009 » Tháng Hai » 25 » Gây tự sát ở retrovirus
09:25:28 Gây tự sát ở retrovirus |
Công nghệ sử dụng acid nucleic đối mã vừa có thêm một tiến bộ mới trong liệu pháp đối phó với retrovirus. Giáo sư Karin Moelling và cộng sự tại Viện virus học y dược (Đại học Zurich, Thụy Sĩ) đã chứng minh hiệu quả trị liệu của phương pháp ức chế biểu hiện thông qua đối mã, sử dụng một mô hình gây bệnh của retrovirus điển hình là virus tạo ổ bệnh ở lá lách chuột. Phương pháp này có thể được sử dụng cho bất kỳ loại retrovirus nào vì oligonucleotide được thiết kế nhằm vào đặc tính chung của họ virus Retroviridae.
Chu trình nhân số lượng vật chất di truyền ở retrovirus liên quan đến việc chuyển bộ gene RNA thành DNA mạch đôi (Hình). Quy trình này cần enzyme phiên mã ngược reverse transcriptase (của virus) với chức năng DNA polymerase và Rnase H. Sau đó DNA vừa tổng hợp sẽ được chèn vào bộ gene của tế bào chủ để tạo thể tiền virus (pro-virus) điều khiển sự sản sinh các thể virion con. Trong quá trình phiên mã ngược, RNA của virus đóng vai trò khuôn mẫu để tổng hợp DNA mạch đối mã. RNase H sẽ cắt mạch RNA, giải phóng DNA mạch đối mã để tổng hợp DNA mạch mang mã.
Chỉ có một đoạn polypurine ngắn của RNA virus (khoảng 12–20 nucleotide) là không bị RNase cắt và vẫn bám vào DNA mạch đối mã. Vùng acid nucleic mạch đôi tại vị trí polypurine có cấu trúc đặc biệt, có các nucleotide bắt cặp và không bắt cặp. RNase H của virus cắt chuyên biệt và chính xác tại đầu 3’ của vùng polypurine, và đầu 3’ còn lại này đóng vai trò như đoạn mồi RNA, khởi đầu sự tổng hợp mạch DNA mang mã. Sau khi đoạn DNA mang mã được tổng hợp xong, RNase H sẽ cắt một lần nữa đúng tại vị trí cắt ban đầu và loại bỏ đoạn mồi RNA. Kết quả là hình thành một đoạn DNA mạch đôi là bản sao của bộ gene virus.
Trong các nghiên cứu trước đây, GS. Moelling và cộng sự đã chứng minh rằng các đoạn oligonucleotide đối mã chống HIV-1 (virus suy giảm miễn dịch mắc phải loại 1 ở người) có khả năng ngăn chặn sự nhân đôi của virus. Các đoạn oligonucleotide này làm cho thành phần RNase H của reverse transcriptase cắt không chính xác. Chiến lược này cảm ứng làm mất sự chính xác trong phản ứng cắt bộ gene virus của RNase H và làm cho virus “tự sát”. Nhưng không phải vùng nào của RNA virus cũng có thể được sử dụng làm mục tiêu. Đoạn mục tiêu hiệu quả nhất là một trình tự bao phủ lên vùng nối U3 của đoạn polypurine; polynucleotide sẽ bắt cặp tại đây, tạo một cơ chất giả cho RNase H và làm RNase H cắt sai trước khi phản ứng phiên mã ngược diễn ra (Hình). Không có một chiến lược chống retrovirus nào khác hoạt động theo cách thức này; ví dụ như tất cả các loại thuốc chống HIV-1 hiện nay chỉ khóa một bước trong chu trình nhân số lượng virus. Ngược lại, phương pháp sử dụng oligonucleotide đối mã kích hoạt reverse trascriptase của virus tự hủy mạch khuôn mẫu của chính nó, chặn quy trình phiên mã ngược và hình thành thể tiền virus.
Trong đề tài mới mang tên “Sử dụng oligonucleotide để gây sự hủy retrovirus in vivo thông qua RNase H”, GS. Moelling và cộng sự của bà đã nghiên cứu phương pháp dùng oligonucleotide đối mã in vivo. Vì không có mô hình thực nghiệm nào trên động vật nhỏ mà HIV-1 hoàn thành được chu trình nhân số lượng, nên nhóm nghiên cứu đã sử dụng chuột cho nhiễm virus tạo ổ bệnh ở lá lách, virus này có thể gây chứng tăng hồng – bạch cầu (erythroleukemia) nghiêm trọng ở chuột khi có sự hiện hiện của virus hỗ trợ Friend gây bệnh bạch cầu ở chuột (F-MuLV). Phương pháp này được cho rằng sẽ hoạt động tương tự trên virus gây bệnh bạch cầu chuột như trên HIV-1. Nhóm nghiên cứu phát hiện rằng việc tiền xử lý virion với oligonucleotide bổ sung với đoạn polypurine của virus gây bệnh bạch cầu sẽ ngăn chặn hoặc làm giảm sự lây nhiễm. Hơn nữa, tiêm oligonucleotide được phosphorothioate hoá vào tĩnh mạch hoặc vào bụng chuột trước, trong và không lâu sau khi gây nhiễm sẽ làm giảm lây nhiễm và kéo dài thời gian sống sót của chuột. Mặc dù kết quả này được cho là liên quan đến RNase H, nhưng cũng không thể loại trừ sự tham gia của các cơ chế khác có liên quan. Ví dụ như sự bắt cặp của đoạn oligonucleotide với mRNA virus ở tế bào bị nhiễm cũng có thể trở thành cơ chất cho các RNase của tế bào chủ.
Hình ảnh 1.
Các bước trong quá trình phiên mã ngược của RNA retrovirus (đỏ) để tạo ra DNA mạch đôi (màu xanh đậm và nhạt), và vị trí mục tiêu của oligodeoxynucleotide trên đoạn polypurine. Một tRNA tế bào làm mồi cho sự tổng hợp DNA mạch đối mã (xanh nhạt). Vùng RNase H trên reverse transcriptase của retrovirus cắt mạch RNA của mạch đôi được tạo thành thành các đoạn nhỏ, nhưng đoạn polypurine không bị cắt. Vị trí cắt polypurine chính xác tại chỗ nối U3 – polypurine. Đầu 3’ của RNA đoạn polypurine sẽ trở thành mồi để tổng hợp đoạn DNA mang mã (xanh đậm). Chỗ nối polypurine – U3 bị cắt lần thứ hai sẽ loại bỏ mồi. Trong cả hai trường hợp, việc cắt phải xảy ra chính xác tại điểm nối U3 vì những nucleotide đầu tiên của đoạn U3 đóng vai trò quan trọng trong việc đưa vật liệu di truyền từ virus vào bộ gene tế bào chủ. Trong phần khung đậm, một oligodeoxynucleotide bổ sung với đoạn polypurine tạo ra một mạch đôi RNA-DNA giống như cấu trúc mà reverse transcriptase nhận diện, làm cho RNA virus bị cắt tại chỗ nối polypurine – U3 trước quá trình phiên mã ngược. Thiết kế oligonucleotide hiệu quả nhất phải bao gồm một mạch đối mã bổ sung hoàn toàn với đoạn polypurine và một mạch kèm bổ sung một phần với mạch đối mã.
Ghi chú: PPT (polypurine tract): đoạn polypurine; ODN: đoạn oligonucleotide. Mũi tên đứng chỉ vị trí RNase H cắt RNA virus. Mũi tên ngắn chỉ các vị trí cắt không chuyên biệt trên RNA virus trong quá trình tổng hợp đoạn đối mã, mũi tên dài chỉ vị trí cắt chuyên biệt theo cấu trúc RNA/DNA mạch đôi tại vị trí đoạn polypurine.
Tuy nhiên nghiên cứu này cần vượt qua nhiều vấn đề trước khi trở thành một phương pháp trị liệu khả thi. Trình tự đoạn polypurine của SIV (virus suy giảm miễn dịch trên khỉ) và HIV (virus suy giảm miễn dịch trên người) rất giống nhau (hoàn toàn giống hệt nhau ở một số chủng) nên bước nghiên cứu tiếp theo có thể được thực hiện trên các loài linh trưởng (ngoại trừ người) cho nhiễm SIV. Ngoài ra, các nghiên cứu tiếp theo cũng cần thử nghiệm khả năng tạo đột biến kháng ở virus. Mặc dù đoạn polypurine có tính bảo tồn rất cao, nhưng các nhà nghiên cứu cần biết rằng hiện nay không có bất cứ loại thuốc chống retrovirus nào mà HIV-1 không thể kháng lại.
Một vấn đề khác cần tính tới là sự phân bố sinh học. HIV-1 gây nhiễm toàn cơ thể: virus nhân số lượng ở tế bào T và đại thực bào ở mô, các tế bào bị nhiễm sẽ cho ra rất nhiều virion ở mô bạch huyết, hệ tuần hoàn và hệ thần kinh trung ương. Trong khi đó, các oligonucleotide được đưa vào cơ thể tập trung chủ yếu ở gan, còn các biện pháp xử lý có hiệu quả tốt nhất là nhắm đến các gene tuân theo sự điều hoà theo vùng. Thậm chí nếu sự phân bố mô là vấn đề trở ngại thì phương pháp sử dụng oligonucleotide chống HIV vẫn rất hứa hẹn trong việc phòng bệnh, ví dụ như biến chúng thành một thành phần của thuốc diệt khuẩn âm đạo. Phương pháp dùng oligonucleotide cũng có thể phù hợp trong trường hợp phòng chữa khẩn cấp hậu phơi nhiễm, hoặc sử dụng kết hợp khi các phương pháp khác đã làm giảm phần nào sự lây lan virus trong cơ thể. Những vấn đề khác như các dược chất phụ gia, vấn đề độc tố, dược động học, sản xuất trên quy mô lớn và ý kiến người tiêu dùng (bệnh nhân) cũng phải được tính tới.
Tuy còn nhiều thách thức nhưng nhìn chung đây là một phương pháp có nhiều triển vọng. Các nghiên cứu sử dụng oligonucleotide đối mã trong trị liệu đã có nhiều thành tựu trong lĩnh vực học thuật cũng như thương mại. Phản ứng dược động học của oligonucleotide có thể không chịu ảnh hưởng nhiều của trình tự sơ cấp, và vẫn có thể được điều chỉnh với hàng loạt biến đổi hoá học và sử dụng các nucleoside tương đồng khác nhau. Tiến bộ trong nghiên cứu liệu pháp oligonucleotide có thể dẫn đến tiến bộ trong nhiều lĩnh vực khác. Các nghiên cứu trước đây về liệu pháp đối mã để chữa trị bệnh di truyền và ung bướu cần rất nhiều thời gian, và do vậy nghiên cứu chữa trị HIV-1 cũng có thể cần nhiều thời gian như vậy.
Phương pháp đối mã có thể được ứng dụng cho nhiều loại bệnh do retrovirus. Việc xác định đoạn polypurine có thể được thực hiện dễ dàng, nhóm nghiên cứu của GS. Moelling cũng đã chứng minh hiệu quả trong việc chống lại hai loại retrovirus khác nhau – lentivirus trên linh trưởng (HIV-1) và gammaretrovirus ở chuột. Do đó, chiến lược này có thể trở thành một trong những nguyên tắc cơ bản ứng dụng trong y dược, môi trường và nông nghiệp để đối phó với các loại retrovirus gây bệnh như virus suy giảm miễn dịch bò (BIV), virus gây bệnh thiếu máu lây nhiễm ở ngựa (EIAV), virus suy giảm miễn dịch mèo (FIV), virus bệnh bạch cầu mèo (FLV), retrovirus koala, và retrovirus cừu Jaagsiekte.
|
|
Category: Khoa học, công nghệ |
Views: 1162 |
Added by: tndcong
| Rating: 0.0/0 |
|  |
 | |  |
|
| Trạng thái |
Đang online: 1 Khách: 1 Thành viên: 0 |
|
